Národní centrum umění Královna Sofie, sbírka umění zahrnující umělecká díla od 20. století až do současnosti, bylo sice v roce 1990 slavnostně otevřeno jako moderní instituce svého druhu, ale budova, stojící jen kousek od železniční stanice Atocha, má dlouhou historii.

Původní areál totiž nechal v 16. století postavit král Filip II., aby zde umístil centrální nemocnici San Carlos. O dvě století později už ale zařízení nevyhovovalo, a tak Karel III. rozhodl o zřízení jiných budov, které by více odpovídalo tehdejším potřebám města, a o rekonstrukci původní stavby, kterou dostali na starost architekti José de Hermosilla a Francisco Sabatini. Přestože se práce po smrti Karla zastavily a hotová byla jen třetina z původně plánovaných prací, začala nemocnice normálně fungovat. Od té doby v ní proběhly mnohé úpravy a rozšíření, ale otisk Sabatiniho a Hermosilly je patrný dodnes.

Nemocnice se z areálu odstěhovala v roce 1965, a přestože budově nějakou dobu hrozila demolice, královský výnos z roku 1977, který ji prohlásil za kulturní památku, ji nakonec zachránil. Už od roku 1986 se v ní konaly dočasné výstavy, konečné úpravy, ke kterým patří unikátní ocelové a skleněné výtahové věže (projektované ve spolupráci s britským architektem Ianem Ritchiem), se dělaly doslova za pochodu.